Опубліковано уАутизм Генетика Метаболізм РДУГ / ADHD

Жовчні кислоти та їх значення для діяльності центральної нервової системи

Чому я називаю жовч – одною з найважливіших речовин, яка приймає участь у розвитку мозку дитини?

Чому я кажу, що порушення відтоку та обміну жовчі – перше, з чим потрібно працювати?

Як пов’язане нейрозапалення з жовчу?

У різних органах та тканинах встановлено існування мембранних та ядерних рецепторів жовчних кислот, активація яких має значення у регуляції різних метаболічних процесів.

У ЦНС (центральній нервові системі) виявлено переносники жовчних кислот.

У головному мозку тварин у фізіологічних умовах виявлено близько 20 видів жовчних кислот, висока концентрація яких свідчить про їхню місцеве утворення; спектр жовчних кислот у ЦНС суттєво відрізняється від такого у плазмі крові.

На підставі даних клінічних та експериментальних робіт можна зробити висновок, що в ЦНС жовчні кислоти (ЖК) впливають на стан мітохондріальної мембрани, виконують антиоксидантну функцію, а також, ймовірно, виступають у ролі стероїдних медіаторів, опосередковано регулюючі процеси пам’яті, уваги, рухові функції, апетит.

Первинні ЖК переважно виробляються в гепатоцитах з холестерину за участю субодиниць цитохрому Р450 (CYP). Описано головний, або «класичний», каскад, у якому утворюються холієва та хенодезоксихолієва кислоти і на першому етапі відбувається окислення за участю CYP7A1; а також «альтернативний» (або «кислотний») каскад, у якому утворюється хенодезоксихолієва кислота, а на першому етапі відбувається окислення за участю CYP27A1. Назва першого каскаду «класичний» пояснюється його високою специфічністю для печінки та існуванням унікального механізму негативного зворотного зв’язку, який регулює утворення ЖК цим шляхом.

Синтез ЖК по альтернативному шляху відбувається і в інших органах, у тому числі в нирках та головному мозку.

У кишечнику частина первинних ЖК зазнає окислення та просторових перетворень, утворюючи алохолієву та урсодезоксихолієву кислоти. В результаті спектр РК розширюється приблизно до 15 видів.

Не більше 10% ЖК, що надійшли у воротну вену, потрапляє у системний кровотік.

За хімічною будовою ЖК дуже подібні не тільки до стероїдних гормонів, але до їх похідних в ЦНС — нейростероїдів. Нейростероїди переважно виробляються в нейронах і гліальних клітинах кори великих півкуль, підкіркової білої речовини та гіпокампу.

ЖК також здатні модулювати функцію рецепторів ГАМКА– та NMDA, виступаючи в ролі їх антагоністів.

Максимальний антагонізм по відношенню до ГАМКА- і NMDA-рецепторів відзначений у хенодезоксихолієвої кислоти, дещо менший — у дезоксихолієвої, потім — холієвої кислоти. Урсодезоксихолієва кислота впливає на ГАМКА-рецептори, при цьому зменшуючи сонливість за допомогою «розгальмовування» гістамінергічної системи

ЖК здатні модулювати реакції мікроглії та судинного ендотелію, впливати на проникність гематоенцефалічного бар’єру.

Виразним нейропротекторним ефектом володіють гліко- та тауропохідні урсодезоксихолієвої кислоти, що пригнічують надмірну стимуляцію глутаматних рецепторів і пов’язані з цим ексайтотоксичні реакції в тканині гіпокампа.

Урсодезоксихолієва кислота та її кон’югат з таурином через взаємодію з TGR5 має протизапальну дію на астроцити та мікроглію, протидіючи активації NF-κB та зменшуючи продукцію оксиду азоту та молекул судинної адгезії.

При захворюваннях печінки та кишечника спектр ЖК у сироватці може змінюватися, а проникність гематоенцефалічного бар’єру – збільшуватися.

Питання про вплив ЖК на клітини головного мозку при захворюваннях печінки викликає велику цікавість, оскільки захворювання печінки нерідко супроводжуються неврологічними та психічними відхиленнями, у тому числі тривогою, депресією, манією, когнітивними розладами. Не можна виключити, що кількісні та якісні зміни складу ЖК у сироватці крові впливають не тільки на нейротрансмісію, а й на морфологію головного мозку.

Аналізуючи численні публікації, присвячені обміну ЖК, не можна не визнати, що вони виступають у ролі плейотропних сигнальних молекул, що впливають на різні тканини.

Існування різних рецепторів та ферментів синтезу жовчних кислот у ЦНС вказує на їх важливе значення для функціонування головного мозку та наголошує на перспективності вивчення їх обміну в нормі та при патології.

Література:

  1. Chiang J.Y.L., Ferrell J.M. Bile Acids as Metabolic Regu- lators and Nutrient Sensors. Annu Rev Nutr. 2019;39:175– 200. DOI: 10.1146/annurev-nutr-082018-124344
  2. Sonne D.P., van Nierop F.S., Kulik W., Soeters M.R., Vilsbøll T., Knop F.K. Postprandial Plasma Concen- trations of Individual Bile Acids and FGF-19 in Pa- tients With Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(8):3002–9. DOI: 10.1210/jc.2016-1607
  3. Mertens K.L., Kalsbeek A., Soeters M.R., Eggink H.M. Bile Acid Signaling Pathways from the Enterohepatic Cir- culation to the Central Nervous System. Front Neurosci. 2017 Nov 7;11:617. DOI: 10.3389/fnins.2017.00617
  4. Krähenbühl S., Talos C., Fischer S., Reichen J. Toxicity of bile acids on the electron transport chain of isolated rat liver mitochondria. Hepatology. 1994 Feb;19(2):471–9. DOI: 10.1002/hep.1840190228
  5. Tsuei J., Chau T., Mills D., Wan Y.J. Bile acid dys- regulation, gut dysbiosis, and gastrointestinal cancer. Exp Biol Med (Maywood). 2014 Nov;239(11):1489–504. DOI: 10.1177/1535370214538743